2018年，这15项关键临床试验值得期待
▎药明康德/报道
2017年生物技术领域许多的成功大事件都是来自以往临床研究中备受期待的数据，这些数据让我们看到了美国FDA有史以来首款经基因改造的活细胞疗法的获批、看到了第一个向FDA递交上市申请的基因疗法、也看到了首款RNAi疗法的曙光。
新的一年已经临近，2018年，会有哪些重量级临床试验公布结果呢？在这里，我们为大家整理了在癌症、肝病、贫血、脊髓性肌萎缩等疾病领域有潜力带来突破的临床试验。这些试验的数据，有望在2018年大放光芒。
临床试验：Checkmate-227
疾病领域：肺癌
研发公司：百时美施贵宝（BMS）
预计数据：2018年上半年
肺癌是癌症死亡的最主要原因之一。近年来，随着新型免疫疗法的问世，肺癌的标准治疗方案正在发生迅速变化。首先，美国FDA批准了BMS的免疫治疗药物Opdivo（nivolumab）和默沙东（MSD）的Keytruda（pembrolizumab），适用于非小细胞肺癌化疗后扩散的患者。2016年，Keytruda在新诊断的肺癌患者中的3期临床试验取得成功，Keytruda也能为PD-L1高表达的非小细胞肺癌患者提供首个FDA批准的一线免疫疗法。
然而，这些药物本身只能在一小部分患者身上发挥作用。为了让免疫疗法发挥出更大的威力，我们还需要测试免疫疗法和多种抗癌疗法的组合。事实上，这些疗法离患者越来越近。今年上半年，美国FDA加速批准了Keytruda + 化疗的肺癌一线疗法；
就在上个月，基因泰克（Genetech）的免疫疗法Tecentriq（atezolizumab）与化疗以及Avastin（bevacizumab）的组合在3期临床试验中也大获成功。今天，药明康德微信公众号也分享了该研究的更多数据（详见今日其他文章）。
2018年，BMS的3期临床试验Checkmate-227将公布数据。这项由2220名患者参与的临床试验将nivolumab与另一种免疫疗法Yervoy（ipilimumab）联合用于新近被诊断为非小细胞肺癌的患者。这种组合疗法已经被批准应用于黑色素瘤患者。
值得一提的是，在Checkmate-227之外，默沙东有望公布Keynote-189试验的中期结果，确认Keytruda + 化疗的疗效。阿斯利康（AstraZeneca）也有望更新Mystic的临床数据，分析Imfinzi（durvalumab）和tremelimumab的最新结果。这些疗法或能给肺癌治疗带来变革。
临床试验：KEYNOTE-252
疾病领域：黑色素瘤
研发公司：默沙东（MSD）
预计数据：2018年上半年
默沙东公司正在用Keytruda进行数百项试验，KEYNOTE-252就是其中之一。目前，Keytruda是治疗黑色素瘤的重要新药之一。但和其他免疫疗法一样，我们期待组合疗法能进一步提高它的疗效。这项临床试验中，默沙东计划将Keytruda与Incyte公司的epacadostat联合使用，评估治疗不可切除的转移性黑色素瘤的效果。Epacadostat是一款IDO1抑制剂，有望帮助抑制肿瘤的逃逸。
临床试验：1002FDC-053
疾病领域：心血管疾病
研发公司：Esperion Therapeutics
预计数据：2018年年中
一类名为PCSK9抑制剂的降胆固醇药物可以显著降低低密度脂蛋白的水平。2015年，FDA批准了再生元（Regeneron）的Praluent（alirocumab）以及安进（Amgen）公司的Repatha（evolocumab），治疗不耐受标准他汀类药物疗法的患者，或需要更多的药物来控制胆固醇水平的患者。
Esperion公司则有望带来一款疗效接近，成本更低的疗法。因此，这家公司的3期临床试验非常受到关注，该试验正在测试一种药片，该药片将其实验性二甲戊酸与默沙东的Zetia（一种15年前获批的胆固醇药物）相结合。Esperion公司预计这种组合的疗效可能与PCSK9抑制剂相当，但价格要便宜很多。
这种积极的推测主要是基于2期临床数据，该数据表明该药物与Lipitor（阿托伐他汀）联合使用，经过6个星期的治疗后患者的LDL水平降低了64％，这与PCSK9抑制剂的研究数据相当。由350名患者参与的3期临床试验将提供更清晰的数据，并将其与单用 bempedoic acid，单用依泽替米贝（ezetimibe）和安慰剂进行比较。
临床试验：BELEIVE，MEDALIST
疾病领域：β-地中海贫血/骨髓增生异常综合征
研发公司：Acceleron Pharma
预计数据：2018年年中
患有β-地中海贫血这种遗传病的人通常需要每月输血来预防致命性贫血。更重要的是，他们还需要铁螯合疗法来排除输血可能导致的铁负荷（铁的堆积往往是这些患者的主要窒息原因。）
Acceleron Pharma正在进行luspatercept药物的临床试验。Luspatercept是一种基于蛋白质的药物，通过定期皮下注射给药，旨在促进罕见类型贫血患者红细胞的产生。在2期临床研究中，该药物显示可能有助于患有β-地中海贫血或另一种引起贫血的骨髓增生异常综合症，而这种疾病目前没有任何获得批准的治疗方案。在这项研究中，服用luspatercept的患者需要输血的量更少，并产生更多的携氧血红蛋白。Acceleron及其合作伙伴新基（Celgene）目前正在进行luspatercept的三个3期临床试验，其中一项名为BELIEVE（针对β地中海贫血患者）和另一项名为MEDALIST（针对骨髓增生异常综合征患者）的临床试验预计将在2018年中期公布数据。
临床试验：STR1VE
疾病领域：脊髓性肌萎缩（SMA）
研发公司：Avexis
预计数据：待定，2018年
2016年12月，Biogen公司和Ionis Pharmaceuticals公司的Spinraza（nusinersen）获得FDA的批准，创造了有史以来首个适用于脊髓性肌萎缩症的药物。患有最严重的婴儿型SMA的患儿生命超不过两岁。相对温和的疾病症状将剥夺人们独立行走和行动的能力。因而该药物是一项医学突破：nusinersen是一种基于RNA的疗法，一年使用数次，通过脊髓输注，可能会减缓多种类型SMA的发展。
上个月，AveXis公司开始对最严重的婴儿型SMA患儿进行AVXS-101疗法的STR1VE临床3期试验。AVXS-101是一种基因疗法，有望持久起效。从一个小的1期临床试验开始，该研究就非常引人注目：进行AVXS-101治疗的所有15例患儿（年龄在20个月左右）全部存活且没有不良反应，这意味着他们一天中的大部分时间都不需要依靠呼吸机呼吸。而且没有重大安全问题出现。
STR1VE试验的研究人员说，历史上患有这种罕见基因疾病的患者如果不进行治疗，只有8％的生存率。AVXS-101是否会在更大、更长的试验中取得成功？我们拭目以待。
临床试验：STEADFAST
疾病领域：阿兹海默病
公司：vTv Therapeutics
数据预计：2018年上半年
阿兹海默病协会（Alzheimer’s Association）估计美国有500万人患有这种疾病，到本世纪中叶可能达1600万人。此外，这种疾病还会对家庭成员和其他无偿照顾者造成健康损害和生产力的丧失。治疗阿兹海默病新药的临床失败更突显了此任务的紧迫性。
2018年首个大型阿兹海默病数据有望来自一个叫azeliragon的药物。最初，辉瑞（Pfizer）花了几年的时间对其进行试验，却在2011年碰壁。该药的发现者TransTech Pharma将其收回，并于2015年开始了800人的3期临床研究。（TransTech公司也与另一家北卡罗莱纳州的生物技术公司合并，改名为vTv）。辉瑞的前首席执行官Jeff Kindler博士是vTv公司的现任执行主席。
Azeliragon可以阻断被称为RAGE的脑受体。vTv认为阻断RAGE可以攻击阿兹海默病的三种方式有：破坏淀粉样蛋白片段的毒性积累；减慢疾病中涉及的不同tau蛋白的分解；并减轻脑部炎症。最近，一批研究人员呼吁阿兹海默病领域要一次性考虑多个靶点，而不是用流行的“一刀切”的方法与淀粉样蛋白进行斗争。
临床试验：NCT02781584，NCT02854605
疾病领域：非酒精性脂肪性肝炎（NASH）
研发公司：Gilead Sciences
数据预计：2018年上半年
非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是一种越来越常见的肝病，现还没有FDA批准的治疗方法。Gilead进入该治疗领域后，将在2018年迎来两个临床数据的更新。
由于饮食中的糖分和脂肪含量，NASH导致脂肪堆积在肝脏中。如果疾病没有得到有效控制，可能会产生炎症和疤痕，最终可能需要进行肝脏移植。NASH影响西方国家约2％到3％的人口，包括Intercept Pharmaceuticals，Gilead，艾尔建（Allergan），百时美施贵宝和GenFit公司都在进行治疗试验。Intercept的Ocaliva（obeticholic acid）是目前处于研发前列的试验，其3期临床数据预计在2019年公布。
Gilead有三种药物，能以不同的方式攻击NASH。2018年，我们期待其中两个药物的2期临床结果。第一个是GS-9674，它是2015年通过收购德国生物技术公司Phenex Pharmaceuticals而获得的。就像obeticholic acid一样，GS-9674能激活FXR受体，帮助分解脂肪和糖分，减少脂肪堆积。
第二项临床试验会综合考虑GS-9674，GS-0976（2016年收购Nimbus Therapeutics公司而获得）和selonsertib。今年早些时候，Gilead公布了GS-0976单独使用的2期临床数据，结果显示这种阻断乙酰辅酶A羧化酶的酶能够减少肝脏脂肪堆积，降低肝脏瘢痕形成的生物标志物水平。
临床试验：ANDES，HIMALAYAS，SIERRAS
疾病领域：贫血
研发公司：FibroGen
预计数据：待定，2018年
20世纪80年代后期推出的Epogen（epoetin alfa）医疗健康领域取得的巨大进步。不过，它的潜在副作用也限制了其应用前景。目前，人们正在开发更多抗贫血的新药。
第一项大型试验来自位于加利福尼亚州旧金山的FibroGen公司的实验性药物roxadustat。像Akebia Therapeutics公司的新药vadadustat一样，Fibrogen公司的药物诱使身体认为它是在高海拔低氧环境下，从而刺激产生更多的红血球。FibroGen和Akebia公司都在进行大型3期临床试验，比较各自新药的疗效。FibroGen预计相关数据将于2018年公布，那时，其一系列的3期临床研究 ——Andes，Himalayas，和Sierras都将产生相关结果。Akebia则有望在2019年底前完成三项3期临床试验。
临床试验：PROMISE 2
疾病领域：偏头痛
研发公司：Alder Biopharmaceuticals
数据预计：2018年上半年
Alder公司是最早开发防止偏头痛药物的公司之一。其开发的一些被称为降钙素基因相关肽（CGRP）抑制剂的药物阻断了一种被认为在疼痛传播中起作用的蛋白质。
安进（Amgen）及其合作伙伴诺华（Novartis），礼来（Eli Lilly）和Teva已经将各自的CGRP偏头痛药物递交FDA审评。像Alder公司的eptinezumab一样，它们都是静脉注射生物制剂。但Alder公司希望能够每3个月注射一次eptinezumab，而不是像安进和礼来的药物需每月注射。
Alder的首席执行官Randy Schatzman博士最近表示，eptinezumab是其主要关注点。Alder已经公布了PROMISE 1临床研究的积极结果，该试验在发作性偏头痛患者中试验了eptinezumab，这些患者每月发生5至14次偏头痛。PROMISE 2是一个招募了1000多名患者的3期临床研究，主要针对慢性偏头痛患者，这些患者每月发生超过15次的头痛。Alder公司的目标是在2018年下半年向FDA递交偶发性和慢性偏头痛两项适应症的审评申请。
临床试验：PALISADE
疾病领域：花生过敏
研发公司：Aimmune Therapeutics
数据预计：2018年一季度
据统计，美国和欧洲有3000万人食物过敏，而其中花生过敏最为常见。Aimmune公司正在对此采取免疫疗法的手段进行治疗。该公司的主要药物AR101是一种花生蛋白的药物制剂，旨在使患者对过敏原脱敏。去年，Aimmune完成了554名的患者招募，启动了名为PALISADE的3期临床研究。在Aimmune随机、对照的2期临床试验中，有55名患者因为肠道方面的副作用而退出治疗。该公司表示，这些问题在患者停止治疗后得到了解决。
尽管还没有FDA批准的治疗方法可以像Aimmune公司开发的药物那样工作，但总部位于巴黎的DBV Technologies公司已经开发了一种名为Viaskin的皮肤贴剂，作为治疗花生过敏的免疫疗法，DBV公司上个月公布了一项有700名患者参与的临床研究的早期积极结果。
与此同时，Aimmune的工作也引起了食品行业的注意。去年，该公司与雀巢健康科学（Nestlé Health Science）签署了为期两年的合作。Aimmune预计将于2018年年底前在美国和欧洲递交该疗法的审评申请。
临床试验：多项1期临床试验
疾病领域：流感
研发公司：Moderna Therapeutics
预计数据：待定，2018年
据报道，“独角兽公司”Moderna Therapeutics意在证明一种全新疗法的价值。Moderna Therapeutics向患者注射合成信使RNAs（synthetic messenger RNAs），RNAs进入细胞，指导其生成患者所需的蛋白质。换句话说，Moderna想把患者变成他自己的药品工厂。
该公司今年首次公开披露了一些临床数据，而实质性的结果将在2018年公布。
今年，Moderna报告说其两种试验性mRNA流感疫苗的耐受性良好。明年，Moderna计划公布mRNA-1440和mRNA-1851的1期临床研究的完整发现，分别旨在预防H10N8和H7N9流感毒株。这两种菌株都被认为具有大流行的潜力。H7N9是一种可以传染给人类的禽流感病毒，已经在全球感染了1500多人，其中约有40％的人死亡。H10N8是另一种鸟类病毒，只有少数人感染。目前，还没有针对这两种流感毒株的获批疫苗。
Moderna的癌症和传染病早期临床研究也可能在2018年取得成果，但流感的临床结果将是Moderna公司mRNA技术最详细的体现。
临床试验：ENLIGHTEN-2
疾病领域：精神分裂症
研发公司：Alkermes
数据预计：2018年秋季
体重增加是精神科药物常见的副作用，也是Alkermes公司希望通过其药物ALKS 3831避免的。该药物已经在名为ENLIGHTEN-1的3期临床研究中表现出比安慰剂治疗精神分裂症更加有效。但该研究中的患者体重都增加了。当这些早期的结果在6月份公布时，Alkermes公司的高管说，这项研究持续了四周，这不足够显示在体重增加方面的减少。他们希望单独的3期临床ENLIGHTEN-2能说明这些结果。
体重增加是一个大问题。以前的治疗标准奥氮平（Zyprexa）就有产生2型糖尿病的风险。Alkermes的药物将现在通用的奥氮平与另一种化合物samidorphan联合使用，这种化合物可以缓解体重的增加。ENLIGHTEN-2的研究将服用超过6个月Alkermes药物组合的患者与服用奥氮平的患者进行比较。公司预计明年初将完成540名患者的招募，秋季将会产生一线数据。
临床试验：1期临床研究
疾病领域：Hunter综合征
研发公司：Sangamo Therapeutics
数据预计：2018年
基因疗法在今年已经产生了大量重磅临床头条新闻。未来我们可以期待更多。目前，大多数关注焦点集中在基因编辑系统CRISPR-Cas9上，但专注锌指蛋白技术的Sangamo Therapeutics明年有望带来罕见遗传病Hunter综合征的体内数据。
Sangamo研究非常小型（9名患者），早期的目标是找到合适的剂量。Hunter综合征影响男性，源于某个缺陷或缺失的酶，不能清除身体的某些糖，导致其在组织和器官中缓慢的破坏性积聚。
这种治疗方法将微小的“剪刀”送入患者的肝细胞中，以剪除缺陷基因。剪切后，细胞的天然修复机器通过插入健康基因来进行自我修复。这就是它的工作原理。Sangamo公司发言人表示，随着更多患者进入临床试验，数据将在2018年适当的时候公布。
Sangamo公司CEO：基因疗法领域真正的腾飞在于给药方式的创新
临床试验：TRANSCEND
疾病领域：非霍奇金淋巴瘤
研发公司：Juno Therapeutics
数据预计：2018年下半年
过去几年，似乎每隔几个月CAR-T细胞治疗领域就会一个“第一”：第一名参与临床试验的患者；第一大生物技术许可；首次FDA获批；首个重磅收购……
明年，药明康德集团合作伙伴Juno Therapeutics有望带来治疗某些非霍奇金淋巴瘤方面的惊喜。如果TRANSCEND试验顺利的话，Juno的CAR-T疗法可能在2019年获FDA绿灯放行。Juno期待这款疗法能带来更好的疗效，以及更好的安全性。
Juno去年对TRANSCEND试验提供了临时的窥视。近期在美国血液学会（American Society of Hematology，ASH）会议上将会有更多信息公布。
在上个月的数据预览中，Juno表示，15名使用较高剂量CAR-T产品JCAR017的患者中，有11个患者在三个月后没有癌症。在即将举办的美国血液学会（American Society of Hematology，ASH）年会上，Juno将公布更多数据。据估计，TRANSCEND试验的临床数据将在2018年下半年公布。
临床试验：1期临床阶段
疾病领域：脑癌
研发公司：City of Hope
预期数据：2018年底
虽然CAR-T疗法在某些血癌中已经证明了其效果，但生物技术领域最大的医学问题之一是杀手细胞是否也能攻击实体瘤——正是这些肿瘤构成了大部分癌症病例。
City of Hope在2016年12月公布的一条新闻曾引起轰动：一名胶质母细胞瘤患者接受了改良的CAR-T疗法后，七个半月内无癌。
City of Hope的T细胞研究人员Christine Brown博士表示，55至70名患者将分到不同的试验臂中接受治疗。无论结果如何，数据都需要得到更多重复。这项任务将交由Mustang Bio完成。目前，Mustang Bio已经募集到了大量资金，准备推进下一步的计划。2018年底，我们有望见到这些数据的诞生。
2017年已经接近尾声。许多业内资深人士相信，今年是不平凡的一年。2018，我们期待更多精彩！
参考资料：
[1] 15 For ’18: Key Clinical Data to Watch For Next Year